Nature：全新致癌机制，相分离驱动反常染色质成环，促进癌症发展

白血病的发展与类似物蛋白质内在无序区外延（IDR）的基因碱基所致密切相关。各种蛋白质（包括磷酸化系数、丝氨酸调节剂和RNA紧密结合蛋白）之中的IDR通过滴-滴相除去（LLPS）构成汇聚物，阻碍从细胞器构成和刺激耐受到基因碱基磷酸化的无数生物更更进一步。

乃是的滴-滴相除去（LLPS）是指揉合两个不相关基因碱基变异的更更进一步。该更更进一步再次发生在叶绿体内，并需要构成较强各种电学特特质的外延，这些外延可以促进白血病，例如急特质白血病的再次发生发展。在急特质白血病之中，动物细胞蛋白（NUP98或NUP214）的反复碱基易位造成了一种所致揉合体，它总是保留动物细胞蛋白 IDR——苯丙氨酸和甘氨酸残基（FG）的串联分散减法碱基。然而，IDR如何引发基因碱基正确调控和再次发生尚不清楚。

2021年6年底23日，北卡罗莱纳大学教堂山分校 Gang Greg Wang 一个团队等 Nature 发表了新书：Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development 的研究成果论文。

该研究成果展示出相除去是白血病构成的驱动各种因素，白血病通过相除去获变异以建立联系诱发磷酸化系数汇聚物，这同时提高了它们的基因碱基组类似物特质并在转化更更进一步之中其会所致三维丝氨酸结构的构成。该研究成果是最早将相除去与白血病构成联系起来的研究成果之一。因为在其他恶特质之中观察到了类似的基因碱基揉合，社论之中阐明的程序在也可以说明了其他型式的白血病。

NUP98–HOXA9涵盖两个蛋白质基序和一个紧密结合碱基。为了研究成果NUP98-IDR在白血病再次发生之中的关键作用，研究成果一个团队主要使用敲除了紧密结合碱基的NUP98-HOXA9（N-IDRWT/A9）。

他们发现，N-IDRWT/A9对1，6-己二醇（一种用于毁损相-相除去汇聚体的化学物质）检视极端。纯化的NUP98-IDR（N-IDR）蛋白在体外构成容器汇聚物。

为了更进一步分析报告FG减法碱基对汇聚物构成的酸度缺少特质和多价特质的重要特质，研究成果一个团队制备了富含不同数量FG减法碱基的重组N-IDR蛋白质。他们发现N-IDR涵盖38个或36个FG以酸度缺少特质的作法减法构成的胶体，那些涵盖27个或11个FG的却无法进行相除去。确实NUP98–HOXA9之中的IDR以价缺少和酸度缺少的作法建立联系LLPS。

NUP98–HOXA9通过同源结构外延与DNA紧密结合，引发白血病再次发生更更进一步之中的基因碱基疾患。接下来，研究成果一个团队通过丝氨酸免疫沉淀和高通量核酸来分析报告IDR内源性的相除去对NUP98–HOXA9丝氨酸类似物特质的阻碍。

结果显示， N-IDRWT/A9较强显着提高的基因碱基组占有率，而与无监督聚类定义的瞬时亚类无关。此外，宽而密集的的大提高子样峰是N-IDRWT/A9所都有的，并且在发育期和白血病相关基因碱基富集。

为了更进一步分析报告IDR其会的LLPS在集合体体丝氨酸类似物之中的关键作用，他们利用了遗传学和药理学的定律，展示出IDR内源性的LLPS在提高集合体磷酸化系数类似物特质上都的因果关键作用，特别是在的大提高子样峰处看到的那些。确实IDR提高揉合体的基因碱基组紧密结合并且提高靶基因碱基转录。

为了测试者NUP98–HOXA9通过LLPS构成丝氨酸反向的并能，研究成果一个团队生成了表达出来N-IDRWT/A9或N-IDRFS/A9细胞的Hi-C图谱，揭示了DNA反向和粘贴二者之间的高度相关特质。

为了考虑到N-IDRWT/A9对Hi-C接触频率的阻碍，他们聚集了N-IDRWT/A9-和N-IDRFS/A9表达出来细胞之中500个最尖锐的N-IDRWT/A9进占启动子二者之间的相互关键作用计数。结果显示，N-IDRWT/A9反向以实质上与CTCF无关的作法构成，与相除去驱动程序在相反。另外，N-IDRWT/A9特异特质反向重新相互连接提高子和靶基因碱基二者之间的相互连接，支持了揉合磷酸化系数的IDR通过相除去在的大提高子样靶标和癌基因碱基二者之间其会DNA反向的观点。

综上所述，该研究成果发现NUP98–HOXA9之中富含的LLPS活特质IDR对白血病的再次发生和诱发基因碱基表达出来程序在的转录至关重要。这些振荡由IDR的并能内源性：1）提高磷酸化系数与基因碱基组靶标的紧密结合；2）促进提高子和癌基因碱基启动子二者之间的长距离反向。

该研究成果提供了一个诱发变异的定律特质证据，该变异在转化更更进一步之中促进LLPS驱动的磷酸化系数紧密结合和3D丝氨酸重组。由于含IDR的LLPS活特质分子与为广泛的白血病有关，该研究成果阐明的程序在也可以说明了其他型式的白血病。

原始出处：

Ahn， J.H.， Dis， E.S.， Daugird， T.A. et al. Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03662-5.